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引言 

MLH1甲基化超越"MMRd"的視角

子宮內膜癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。錯配修復缺陷(Mismatch Repair Deficiency， MMRd)是其一個(gè)重要的分子特征，影響著(zhù)約20-25%的子宮內膜樣癌患者。傳統上， MMRd的檢測主要用于篩查林奇綜合征(Lynch Syndrome) ，一種遺傳性癌癥綜合征。然而，大部分MMRd病例并非由遺傳突變引起，而是由于MLH1基因啟動(dòng)子區域的超甲基化(epigenetic MMRd，簡(jiǎn)稱(chēng)epiMMRd) 導致其表達沉默。

一項發(fā)表于《Gynecologic Oncology》 最新研究揭示， 在子宮內膜癌中，由MLH1基因啟動(dòng)子甲基化導致的錯配修復缺陷(epiMMRd)不僅是最常見(jiàn)的MMRd類(lèi)型，其臨床病理特征和患者預后也呈現獨特性，特別是在是否接受輔助治療方面存在顯著(zhù)差異。

盡管epiMMRd在子宮內膜癌中如此常見(jiàn)，但學(xué)術(shù)界對其是否應與其他類(lèi)型的MMRd(如林奇綜合征或體細胞突變型MMRd)同等看待，仍存在爭議。該大規模、多種族隊列研究為我們深入理解epiMMRd提供了寶貴數據，探討了epiMMRd與患者臨床病理特征、生存結局之間的復雜關(guān)系。

核心發(fā)現

epiMMRd的獨特畫(huà)像

14.3%的子宮內膜樣癌存在epiMMRd（由MLH1啟動(dòng)子甲基化引起），遠超遺傳性L(fǎng)ynch綜合征（僅占2%）！

該回顧性隊列研究納入2015至2022年間在Kaiser Permanente醫療系統確診的6477例子宮內膜樣癌患者，其中52.7%為非白人，體現了真實(shí)世界數據的多樣性。研究發(fā)現，在所有子宮內膜樣癌中， epiMMRd (主要為MLH1啟動(dòng)子甲基化)的發(fā)生率為14.3%，在所有MMRd病例(占總數的22.4%) 中， epiMMRd是最主要的類(lèi)型，相比之下，體細胞突變型MMRd和林奇綜合征在總MMRd病例中占比較低。

高風(fēng)險人群特征：高齡（≥70歲）、肥胖（BMI≥30）、高社會(huì )經(jīng)濟地位，且Hispanic患者發(fā)生率更低（可能與保護性因素相關(guān)）。

多變量分析顯示，與MMR完整型(MMRp)腫瘤相比， epiMMRd與以下因素顯著(zhù)相關(guān)：

值得注意的是，吸煙史和合并癥負擔與epiMMRd的發(fā)生無(wú)顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。

關(guān)鍵發(fā)現

epiMMRd患者更易出現非局限期腫瘤（即使腫瘤分級相同）

與MMRp腫瘤相比，epiMMRd腫瘤更傾向于在非局限期(II-IV期)被診斷出來(lái)(21.5% vs 13.8%， P<0.0001)。即使在校正了腫瘤分級等因素后， epiMMRd仍是非局限期的獨立預測因素 (aOR 1.28， 95%CI 1.05-1.55， P=0.01)。這表明epiMMRd腫瘤具有更強的侵襲潛能，并非僅僅通過(guò)影響腫瘤分級來(lái)導致分期升高。此外，epiMMRd與腫瘤高級別(G3)也顯著(zhù)相關(guān)。

未接受輔助治療者死亡風(fēng)險增加44%，但接受放化療/免疫治療后預后與MMR正?；颊邿o(wú)異！

在未經(jīng)調整的分析中，epiMMRd患者的5年總生存率 (82.4%) 低于MMRp患者(91.5%)。然而，在校正了年齡、分期、分級等混雜因素后，在整個(gè)隊列中，epiMMRd并未成為影響5年總生存率的獨立預測因子(HR 1.16，P=0.28)。

研究進(jìn)一步按是否接受輔助治療(化療、放療或免疫治療)進(jìn)行分層分析獲關(guān)鍵性發(fā)現：

No.1在未接受任何輔助治療的患者亞組中(占總隊列73.4%)，epiMMRd與顯著(zhù)更低的5年總生存率相關(guān)(HR1.44，95%CI 1.09-2.01，P=0.02)。

No.2在接受了輔助治療的患者亞組中(占總隊列26.6%) ， epiMMRd與生存率之間無(wú)顯著(zhù)關(guān)聯(lián)(HR0.89，95% CI 0.60-1.33，P=0.56)。

依錯配修復（MMR）狀態(tài)和是否接受輔助治療調整后的生存率

Adjusted survival by MMR status and receipt of adjuvant treatment.

這一發(fā)現提示，輔助治療可能有效改善了epiMMRd患者的預后，抵消了其固有的不良預后因素。相比之下，突變型MMRd在任何亞組中均未顯示與生存率的顯著(zhù)關(guān)聯(lián)。

臨床意義與未來(lái)展望

01.MMRd不應被視為單一實(shí)體

需將MMR缺陷細分為不同機制（如epiMMRd/Lynch），epiMMRd (MLH 1甲基化)具有獨特的臨床行為和預后特征，不能簡(jiǎn)單等同于林奇綜合征或其他類(lèi)型的MMRd。

02.關(guān)注未接受輔助治療的epiMMRd患者

對于早期、低風(fēng)險且通常不推薦輔助治療的epiMMRd患者，臨床醫生需要提高警惕，因為她們可能面臨更高的復發(fā)和死亡風(fēng)險。這提示我們可能需要重新評估這類(lèi)患者的風(fēng)險分層和治療策略。

03.病理報告的精細化

建議在病理報告中明確標注MMRd的具體機制類(lèi)型，特別是MLH1甲基化狀態(tài)，這將為臨床決策提供更精準的依據。

04.輔助治療的價(jià)值

研究結果強調了輔助治療在改善epiMMRd患者預后方面的潛力。盡管本研究中接受免疫治療的患者數量較少(46例)，無(wú)法就免疫治療的效果得出明確結論，但考慮到MMRd腫瘤通常對免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應良好，未來(lái)需要更多研究來(lái)闡明不同輔助治療手段(包括免疫治療)對不同MMRd亞型患者的具體療效。

首次大規模多樣化隊列中揭示epiMMRd的獨特生物學(xué)行為，為精準診療提供新方向！未來(lái)，需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明epiMMRd、其他預后因素、特定輔助治療手段(尤其是免疫治療)與生存結局之間更為精細的相互作用機制。

參考文獻

Gynecol Oncol. 2025；197：102-109. doi：10.1016/j.ygyno.2025.04.584.

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